儿童乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个特殊的小众群体，因几乎多为母婴垂直传播而来，病毒先于其自身免疫系统的建立而进入身体，因此很难被后来随着生长发育而完善的免疫系统及时识别和彻底清除，未治疗者80%以上在进入成年后可能演变为慢性乙型肝炎(CHB)甚至肝硬化。

目前，儿童乙肝经典的抗HBV治疗方法也是口服核苷酸类似物(NAs)，只是按照不同的年龄阶段用药品种和剂量有所差别而已。疗程漫长且停药困难，且长期治疗HBsAg的阴转率不足3%为用药的最大弊端。经临床多年探索，发现干扰素对小儿CHB有独特的治疗优势，可在有限的时间内（1~2年）被治愈而停药，这就是“功能性治愈”—其概念2015年进入我国的《乙型肝炎防治指南》，并且在2022版指南中得到进一步肯定。国内为此还启动并成功实施了针对儿童乙肝治愈的“萌芽”项目。

研究的核心是以长效干扰素a(Peg-IFNa)联合或序贯NAs为中心，48~96周疗程，结果接近50%的儿童乙肝实现了肝功能长期稳定、HBV-DNA阴转、HBsAg消失这一“功能性治愈”的基本目标，并有相当数量的抗-HBs阳转、在停药后抗体继续递增，这不啻为小儿乙肝治疗的一大的惊喜。但治愈之旅并非风平浪静的一马平川，其间充满激流险滩和重峦叠嶂，羁绊多多，以下以临床随诊中的一个典型病例来说明。

小伟，一个聪明伶俐的7岁男孩。由于地域医疗条件和习俗的限制，其母亲未做婚检，孕期不知道自己已经被乙肝病毒(HBV)感染，且处于HBV高复制的活跃期，因此小伟一出生就被发现是HBV携带者。他的 HBeAg为阳性，就是俗称的“大三阳”，当时其肝功能正常，其母亲也被检出是“大三阳”，但是家里人都没有太在意。直到小伟 4 岁那年的夏天，其母亲发现他拉肚子，呈稀水样便，一天拉五、六次。

过了三天，腹泻虽然好了，但小伟一直少气懒言、精神头不好，吃东西也是挑三拣四、兴趣乏乏。而且小伟的尿色也变得很黄，像浓茶水一样。其母亲以为是“上火”了，让小伟多喝水。又过了十几天，小伟恶心、厌食的症状仍然不见好转，就被其家属带到镇上的医院抽血检查，结果提示其ALT水平达到了460IU/ml，AST水平为350IU/ml。

另外测得小伟的乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝核心抗体(HBsAg、HBeAg、抗-HBc)三项均为阳性，其HBV-DNA水平更是达到了450万IU/ml，其余肝功能指标水平未见明显异常。随后给小伟打了两周的保肝针，配合50mg的拉米夫定口服(半片，当地医院只有这一种药物)，其肝功能才逐渐恢复正常，胃口也好了起来。

由于小伟一直坚持服药，经常被幼儿园的小朋友们嘲笑，称他为“小药罐”，其父母也很焦虑。6岁那年，家长专门带他到北京就诊，检查肝功能、HBV-DNA，结果全部正常，只是“大三阳”变成了“小三阳”。医生建议家长带他回本地试用长效干扰素，看看能不能达到治愈的效果，进而把药停下来。

捻转再三，去年，家长带着小伟走进了我的诊室。通过详细了解病情、用药情况和全部的检查结果，我发现小伟的情况的确不错，身体发育也很正常。随后给他加做了HBsAg定量检查，结果是530IU/ml，便建议小伟把口服的核苷酸类似物(NAs)拉米夫定改为恩替卡韦(ETV)，同时做好联用干扰素的准备。

慎重起见，开始时，先给他皮下注射1针普通干扰素100万单位，看看有没有不适反应。随后，我们发现第1针打下去1个小时后，小伟出现了发冷、体温升高的现象，体温最高升高到了37.9℃。随后，小伟喝了些温开水后，出了一身汗，体温恢复正常。

第二天又试打1针，小伟没有出现发烧、乏力、精神不振、关节酸困等不适。第三天开始改用长效干扰素a(Peg-IFN)90ug/支，每次晚上8点在小伟的肚脐周围皮下注射，叮嘱家长观察小伟有无不适反应。随后小伟一夜睡到天亮，平安无事，在吃了早饭后，蹦蹦跳跳地去幼儿园了。

此后，便每周1针地坚持了下来，打完第3针后，其白细胞下降到2.7×10^9/L，血小板、红细胞正常， ALT由30IU/ml上升到150IU/ml。

随后问了小伟有无不适，小伟表示只是觉得在学校跑操的时候腿有些发软，跟不上其他同学，另外，在吃东西时，感觉到饭菜没有平时香甜，饭量还和以前一样。我便叮嘱家长做饭时以注意少油、低盐、清淡、高营养为主，饮食以素肉、青菜为主，鸡蛋蒸成羹，鲜牛奶和酸奶交替搭配，进行调理。

这样又坚持了1个月，再次复查时，小伟的白细胞竟然进一步下降到1.3×10^9/L，便予其皮下注射粒-巨细胞刺激因子100ug/次，每3天注射1次，Peg-IFN由每周1针延长到每10天1针。

又过了10天，小伟的白细胞水平已经回升到8.6×10^9/L，随即停止注射升白药物，改为口服利可君20mg/天。再过了10天，其白细胞仍然保持正常，ALT下降到了48IU/ml，随后把药改回到每周1次。3个月后，其肝功能已经正常，HBsAg下降到了90IU/ml。

到了第7个月的时候，HBsAg更是到了8IU/ml的个位数。更可喜的是，第9个月末，HBsAg得到了阴转，并且原来一直保持在检测线之内。纹丝不动的乙肝表面抗体首次飘红，到了22IU/ml(正常值＜10IU/ml)。到今年上半年，小伟已经连续打了16个月，累计65针，最近1次复查，其乙肝表面抗体已经飙升到了320IU/ml。目前，小伟已经停止打针半年，家长不放心，仍旧保留了ETV口服。

最近一次复诊时，我告诉家长，小伟已经完全达到了CHB抗病毒的治愈标准，可以把药完全停下来，摔掉“小药罐”这个不雅的称号了。只是以后需要在寒、暑两个假期定期到医院检查一次就行了。久违的笑容再次浮现在了小伟妈妈的脸上。

俗云“是药三分毒”， Peg-IFN亦概莫能外且恰如其分。一般用药后的不良反应分为早期、中期、后期三类。流感样综合征是应用Peg-IFN最常见且首先出现的副作用，其次为血细胞下降。无论老幼接近100%的用药人群会出现发热、头晕、关节酸困、乏力、鼻塞、流涕等类似感冒的症状。

其显著的特点是注射第1针后1~3小时几乎都会出现，只是程度不同，一般为轻、中度的体温升高，多数在39°C以内，在后续的治疗中如第2针、第3针后逐渐耐受而趋于正常。在注射用药第2~4针后，多数人还出现另外一个较早期的副作用，就是血细胞的下降或减少，在儿童多为轻度、一过性，主要为白细胞的下降，其次为血小板，而红细胞则较少受累。成年人尤其肝纤维化明显者血小板亦常下降。

有人认为，干扰素引起的白细胞减少并非“真正”的骨髓造血功能的抑制，而是白细胞在体内分布发生了变化，显得外周血中的数量不足，但用药期间虽然WBC下降，患者罹发感冒等呼吸系统感染的几率并无增加，一方面提示干扰素对抵御此类感染有利，也从侧面说明白细胞“够用”。

我国2014年发布的《慢性病毒性肝炎干扰素α不良反应临床处理专家共识》指出，外周血中白细胞计数<0.75×10^9/L者须调整干扰素剂量，而<0.5×10^9/L者须停止干扰素治疗。小伟的治疗过程总体上还是颇为顺利的，流感样综合征仅仅发生了1次，此后的白细胞减少虽然持续较久，但对症治疗应答较好，基本上未影响Peg-IFN的持续用药，可能与我们事先尝试1针普通小剂量干扰素使发热得以提前化解有关，未出现血小板、红细胞的降低。

而多数人用药过程中容易出现的中期消化系统反应，如呕吐、缺乏食欲、腹胀、体重减轻等，及后期出现的皮肤反应，如注射部位色素沉着发硬、发痒感、散在出血点、斑丘疹，轻、中度脱发，蛋白尿等肾脏损害，甲状腺功能异常，间质性肺炎等不良反应均未发生。

国内外众多的临床用药经验表明，Peg-IFN对儿童CHB相较成年人免疫应答率更高、对药物的耐受性更好、不良反应的发生相对较轻且可控，如对神经、精神系统的影响方面，失眠、焦虑、抑郁等发生率较低且易控，因此近年再次成为HBV感染儿童家长们的关注焦点。

因此，对可以忍受的中低度发热，可以多喝温开水，必要时应在头颈部等大血管部位擦酒精进行物理降温，一般都可很好地退去，不需服用退烧药处理。除非中度以上或高热，患者难以忍受，才需临时口服布洛芬、阿司匹林等药物对症处理。退热后关节酸困、乏力可能会持续较长时间。

也有观点认为干扰素发挥最佳疗效的剂量和能够引起不良反应的剂量，在一定情况下有正向关联，就是说治疗效果好的发烧、白细胞减少这些副作用就可能明显一些。早期不良反应大的人，有可能治疗效果相对更好。从这个层面来说，干预轻度的不良反应，有可能以降低疗效为代价。

因此，应用干扰素期间，除非过于谨慎胆小恐惧者，不需要见烧就退，轻度以内的白细胞减少，也可以先观察一段时间复查了再说，“让子弹飞一会儿”未尝不可。

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