我国有肿瘤登记地区的最新数据表明，肝癌发病率位居恶性肿瘤第5位，病死率居恶性肿瘤第2位。因早期肝癌临床症状并不明显，70%-80%患者就诊时病情已为中晚期。目前，肝癌治疗的总体预后仍不理想。

 

由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT）。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水。

PVTT是肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重影响。肝癌在线邀您共享蚌埠医学院第一附属医院赵守松教授和徐葵花主任关于肝细胞癌PVTT诊治进展的精彩内容。

2020年，全球肝癌新发病例905677例，死亡人数达830180例。中国肝癌新发病例和死亡人数占全球比例有所下降，但仍接近一半。2020年新发病例占全球 45.3%，死亡人数占全球47.1%；2018年新发病例占全球54.6%，死亡人数占全球53.9%。

不同地理区域和不同病因学划分的HCC发病率

相关数据表明，东亚为肝细胞癌（HCC）的高发地区，蒙古是全球HCC发病率最高的国家。乙型肝炎病毒（HBV）是亚洲部分地区（日本除外）、南美洲和非洲发生HCC的主要病因；丙型肝炎病毒（HCV）是西欧、北美和日本的主要病因；酒精摄入是中欧和东欧的主要病因；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是属于“其他”类别的主要病因，是一个迅速增加的危险因素，在不久的将来，可能成为高收入地区发生HCC的主要病因。

 

PVTT是晚期肝癌的标志，癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成PVTT，一旦出现PVTT则说明已失去首选手术根治的机会；其自然生存时间平均为2.7-7个月。PVTT是肝癌晚期常见征象，在不同国家和地区、不同时期，文献报道其发生率差异较大，中国内地、香港、日本、意大利等发生率为12.3%-45%不等；可引起门静脉高压、肝功能恶化、肝内广泛播散和肝外转移等，与肝癌的术后复发及转移密切相关。

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肝癌合并PVTT的诊断与鉴别

PVTT的诊断必须结合肝癌的诊断，若肝癌诊断明确，又有PVTT的征象（CT/MRI各期门静脉内出现实性占位病变，动脉期部分可见强化，门静脉期充盈缺损），则肝癌合并PVTT的诊断成立。

 

临床上，PVTT需与门静脉血栓相鉴别，后者多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史、动脉期无强化，如果早期进行抗凝治疗，部分血栓可消退或好转。CT能谱分析证实PV充盈缺损和肝内肿瘤的物质分析一致，则为PVTT。癌栓还可通过超声内镜等栓子活检进行病理诊断。

 肝癌合并PVTT的分级--日本肝癌研究组的Vp分级（1987年）：

肝癌合并PVTT的分型--我国的程氏分型（2007、2011年）：

相比日本的分型，我国的程氏分型更细，癌栓涉及的范围更广（肠系膜上静脉及下腔静脉）。

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肝癌伴PVTT的形成机制

 

1、获得侵袭行为：这是肝内静脉侵袭和PVTT形成的第一步。目前认为，侵袭细胞的特性主要由其固有的驱动基因决定。

2、在细胞外基质（ECM）中存活和迁移：癌细胞必须对整个转移微环境进行串扰和反应，特别是抵抗外部死亡信号，并在ECM中迁移。

3、血管内渗：是门静脉浸润的一个关键步骤，主要是浸润性HCC细胞与门静脉内皮细原之间的相互作用。

4、血管内生长：为了在门静脉中生存和形成癌栓，迁移的癌细胞必须面对门静脉微环境中的复杂因素，并作出有效反应。癌栓的最终形成至少应满足三个条件，即有效应对血流动力学的剪切压力、抵抗免疫细胞的攻击和维持内皮细胞的稳定。

 

HCC是一种典型的炎症相关癌症，大约90%的HCC与病毒性肝炎、过量饮酒、NAFLD或NASH引起的长期炎症相关。PVTT是一种特殊的肝内静脉转移，既有肿瘤转移的一般特征，又有其独特性。HCC细胞中的内在分子改变（如基因表达、非编码RNA、表观遗传因子和干细胞标记物）被认为是肿瘤转移的启动子；外部微环境重构（如免疫细胞和缺氧）参与了恶性进展的所有阶段，从最初的转化阶段、侵袭，到最终的转移。

 

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肝癌伴PVTT国内外指南诊疗推荐

中国HCC合并PVTT诊疗指南（2021年版）、肝癌BCLC分期指南（2022版）、原发性肝癌诊疗指南（2022年版）。

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多学科联合的综合治疗是

目前HCC的主要诊疗模式

HCC治疗要根据病人的机体状况、肝功能基础评分、肿瘤情况和侵犯范围（临床分型和PVTT分期），有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以最小的花费，最大限度地提高患者生存时间，改善生活质量。综合治疗不是各种治疗方法的简单序贯使用或联合应用，需要遵循个体化治疗原则、局部与全身原则、分期治疗原则、生存率与生存质量并重原则、成本与效益并重原则。

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肝癌伴PVTT的治疗——手术切除

①手术切除是肝癌伴PVTT I、Ⅱ型患者的首选并有可能获得根治的方法。

对于Child-Pugh A级、原发病灶可切除、ECOG-PS0-1分的I/Ⅱ型PVTT患者，可以通过肝叶或半肝切除将PVTT及受累门静脉一并切除；对于Ⅲ型患者可直接手术或采取转化治疗，如放疗降期后再手术，切除原发病灶后，PVTT的手术方式包括：经肝断面门静脉断端取栓术、门静脉断端取栓并门静脉内膜剥脱术。

 

➤1990年1月至2003年12月，华科大同济医院肝外科中心共纳入4875例HCC肝切除术患者。其中，438例（8.9%）在门静脉主干（其第一或第二分支）有癌栓，但无远处或肝外转移。将患者分为两组：A组，PVTT位于肝切除区或突出到第一个分支的门静脉主干切除线以外<1厘米（286例），B组，PVTT扩展到主门静脉主干（152例）。其中，A组147例（51.4%）患者和B组所有患者均同时行取栓术。

 

研究结果显示：B组术后6个月内PVTT复发率明显高于A组：76.9% vs. 11.3%。A组的总生存率明显优于B组（P<0.0164）。1、2、3、5年累积生存率，A组分别为58.7%、39.9%、22.7%和18.1%；B组分别为39.5%、20.4%、5.7%和0%。

 

研究结论显示：对于局限于门静脉第一或第二分支的HCC伴PVTT患者，与延伸到门静脉主干的PVTT相比，肝切除和癌栓切除获得了更好的结果。该研究表明，手术切除治疗获得了较好的效果，尤其是PVTTⅠ/Ⅱ型患者。

 

➤一项日本研究分析了2000年至2007年6474例HCC患者的数据。比较了2093例接受肝切除（LR）治疗的患者和4381例接受其他治疗的患者。计算了倾向评分，成功匹配了1058例患者（占LR组的66.1%）。在ChiId-Pugh A患者中，LR组的中位生存时间（MST）比非LR组长1.77年（2.87年 vs. 1.10年；p＜0.001），比倾向性评分相同的非LR长0.88年（2.45年 vs. 1.57年；p＜0.001）。

亚组分析显示，无论年龄、HCC的病因、肿瘤标志物升高和肿瘤数量如何，LR都能提供生存益处。仅在侵犯主干或对侧分支的PVTT患者中，生存获益没有统计学意义。只要PVTT仅限于一级分支，LR比非手术治疗具有更长的生存结果。该研究表明，PVTTⅠ/Ⅱ型的手术治疗效果优于TACE或TACE联合放疗。

HCC伴PVTT患者肝切除术后累及生存率相关文献

 

但是，HCC伴PVTT患者肝切除术后累及生存率并不理想，PVTT单一外科手术切除存在争议。欧美HCC指南对伴PVTT患者，不推荐外科手术治疗；亚洲指南手术指征大多扩大了。大量真实世界数据显示，PVTTⅠ/Ⅱ型（Vp1-3）患者，手术治疗可有较好的长期生存获益，但是文献报道手术疗效差异较大。术后并发症常见、术后复发率高是影响手术疗效的主要原因，建议术后/术前辅助TACE、放疗或分子靶向免疫治疗。

 

➤荟萃分析：26项研究（6项RCT）7817例患者发现，对所有HCC，手术切除+辅助TACE，OS明显优于单一手术切除（30.8个月 vs. 18.1个月，p<0.001）；对分支癌栓进行手术切除+TACE，无疾病生存（DFS）明显优于单一手术切除（28.8% vs. 9.9%）；主干癌栓1年DFS 62.3 vs. 50.7%，3年DFS 23.7% vs 17.8%，5年DFS 4% vs. 0%。术后辅助TACE，有助于提高PVTT患者的预后。

 

➤韩国峨山医院的一项回顾性研究表明，161例HCC+PVTT患者切除术后，术后复发率73.3%，对于肝内复发患者，TACE/射频消融术（RFA）治疗最有效，其1年OS显著高于再次手术（P=0.005）、放疗（P=0.057）或保守处理(P=0.029)。

 

②单一TACE治疗不可切除肝癌伴PVTT的局限性。

 

对原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型、肝功能为Child-Pugh A级的患者可行TACE治疗。因其可能导致肝功能衰竭，是否可用于PVTT Ⅲ/Ⅳ型患者尚有争议。对于肝功能为Child-Pugh B级或IV型PVTT的患者，慎用TACE。TACE疗效差异较大，近年来，有研究显示载药微球栓塞（D-TACE）治疗优于碘油栓塞和化疗，建议同时联合放疗或分子靶向治疗等。

③PV主干癌栓，更推荐肝动脉灌注化疗（HAIC）。

 

病例：56岁男性患者，诊断为晚期HCC伴Vp4型PVTT，行HAIC治疗。

A. HAIC前的增强MRI门静脉期；

B. HAIC 2个治疗周期后，冠状面图像显示主干内有PVTT，右主分支明显缩小（箭头），增强程度较低，癌周围门静脉血流改善，癌栓也缩小；

C/D. HAIC 4、6个周期后，显示癌栓进一步缩小（箭头），几乎没有增强，门静脉血流改善。治疗后9.5个月发生肝外转移，总生存期（OS）为14.8个月。

 

④门静脉粒子支架置入安全可行，联合TACE治疗，生存可获益。

 

对原发灶不能切除PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型、Child-Pugh A级的患者，可行经动脉放射栓塞术（TARE）或门静脉粒子I¹²⁵植入术或联合TACE等。苏大一附院研究分析示：I¹²⁵粒子植入联合TACE治疗组的中位OS（9.8±1.3m；95%Cl，7.2-12.4m）长于TACE组（5.2±0.3m；95%CI，4.6-5.8m）（P=0.024）。

注：黑箭表示癌栓，黑色箭头表示植入门静脉左支癌栓的I¹²⁵粒子，白箭表示植入门静脉主干的螺旋状I¹²⁵粒子

 

⑤系统治疗药物迅速增加，新一代系统治疗方案实现更多生存获益。

近年来，系统治疗对传统疗法提出了挑战，产生了更多的联合治疗模式。综合治疗模式不断拓宽，由局部治疗（手术切除/肝移植、TACE、HAIC、TARE、消融、粒子植入）发展到系统治疗（抗病毒治疗、靶向治疗、免疫治疗、靶免联合治疗），再到局部+系统治疗（手术切除+术前/术后靶免、介入+消融+靶向治疗、介入+消融+靶向+免疫治疗等），治疗技术、药物不断更新发展。

 

⑥2022年LAUNCH研究：TACE+仑伐替尼一线治疗晚期HCC患者生存改善。

 

LAUNCH是一项多中心、随机、开放性、平行对照、Ⅲ期临床试验，术后初次治疗或初始复发的336例晚期HCC患者，按1：1随机分为仑伐替尼（LEN）+TACE （LEN-TACE）组或LEN单药治疗组。研究主要终点为OS，次要终点为PFS、TTP、ORR及生活质量，旨在比较LEN联合TACE和LEN单药一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。

病例：

王XX，男，44岁，身高171cm，体重76kg，2020-02-28入院。

主诉：右上腹间断疼痛2月余，发现肝占位3天。

现病史：2个月前无明显诱因出现右上腹间断疼痛，钝痛，后疼痛症状渐加重。3天前就诊于当地医院行上腹增强CT检查：1. 肝S5，S6、S7富血供病变，考虑HCC；2. 门静脉栓子，考虑癌栓；3. 肝硬化、脾大。未给予治疗。

既往史：发现“乙肝”2个月，口服恩替卡韦（1片/天）抗病毒治疗，否认其它系统疾病史，否认其它慢性病史。

入院后上腹部MRI

 

入院后（2020.3.2）行上腹部MRI：肝右叶肿块影，考虑HCC（直径14.3cm）；腔静脉、肝右静脉、肝门静脉右支及主干多发栓子形成；肝硬化，脾大。AFP 1650ng/mL；乙肝小三阳；HBV-DNA：6.1X10⁵IU/ml；肝穿刺病理诊断HCC。

 

临床诊断：

1. 原发性肝细胞癌并PVTT形成、下腔静脉癌栓形成PVTT（IVb型）；

2. 慢性乙型病毒性肝炎；

3. 肝硬化；

4. 脾大、脾功能亢进。

肝功能分级：Child A级；ECOG评分：0分。

 

靶免治疗前后肿瘤的变化

靶免治疗后，患者肝脏肿瘤明显缩小（14.3cm→6.5cm；下腔及PVTT缩减PR）。2020年6月2日在全麻下行“右半肝切除加脾脏切除加胆囊切除术”，术后病理：HCC（低分化），脉管癌栓（+）。

小结：

1、HCC的发病机制和异质性正逐步被认识，PVTT是导致高复发率和不良预后的重要危险因素。

2、目前对PVTT缺乏标准治疗方案，现阶段单一手术切除、局部治疗或系统治疗均存在局限性。

3、欧美HCC指南针对PVTT的治疗与我们国家存在差异，我国倾向以个体化、多学科联合为主的综合疗法。

4、思考：HCC伴PVTT手术切除是否必须？如何把握外科手术的时机、采取何种手术方案？如何联合靶免治疗，如何联合介入及放化疗治疗?

5、HCC的三级预防任重道远......

专家简介

赵守松 教授

蚌埠医学院第一附属医院

感染病科

主任医生、教授、硕士生导师

安徽省“江准名医”

安徽省肝病学会前任主任委员

中华医学会肝病学会委员

中华医学会肝病学会肝纤维化学组委员

中华医学会肝病学会自身免疫性肝病学组委员

中华医学会肝病学会肝病相关感染协作组委员

中国研究型医院学会感染病专业委员会第一、二届常委，肝病学组副组长

“佑安肝病感染病专科医疗联盟”第一届理事会 常务理事

“佑安肝病感染病专科医疗联盟”遗传代谢性肝病专业委员会第一届 常务委员

徐葵花 主任

蚌埠医学院第一附属医院

感染病科

主任医生，副教授

安徽省肝病学会常委

整理/肝癌在线 审校/赵守松教授

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