自身免疫性肝炎（AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症。早期诊断和恰当治疗可显著改善AIH患者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担。

在第8届中国研究型医院学会肝病(中西医结合)专委会学术会议上，肝胆相照平台特邀温州医科大学附属第一医院陈永平教授畅谈自身免疫性肝炎（AIH）靶点研究进展，分享相关研究成果，介绍AIH治疗现状与未来发展。

肝胆相照平台：自身免疫性肝炎（AIH）是一种原因不明的进展性肝病，其发病机制尚未完全阐明。目前认为在AIH发病中起到重要作用的因素都有哪些？

陈永平教授：自身免疫性肝炎（AIH）是自身免疫性肝病中的一种。自身免疫性肝病种类很多，包括自身免疫性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等等，以及其他混合性肝脏免疫性疾病。AIH的病因尚不明确，所以教科书里讲了很多。实际上在我们临床实践当中，AIH诊断的指标也还不是十分确切，只能说百分之多少的可能阳性，比如说30%、50%、20%，所以诊断的精准度还是很低。

有人认为AIH跟遗传、基因有关，也有人认为跟性别、激素有关，还有人认为跟自身免疫系统发育有关。在这种背景下，我们产生了很大的兴趣，想查查看能不能有更精准的分子靶标来诊断AIH。在2018年，我们通过各种组学的筛查，特别是蛋白组学，筛查到一个PIGR，多聚免疫球蛋白受体，发现它在AIH患者中比正常人要高3.8倍，所以PIGR增高可以提示这个人可能有AIH存在。

我们在这方面做了一些研究探索，PIGR也申报了国家发明专利，已经批了一个，还有一个正在申报过程中。我们想不久的将来，PIGR作为AIH早期诊断的重要一个手段，可以实现转化。

肝胆相照平台：近年来有哪些针对AIH发病机制中重要靶点的开发研究？都集中在哪些方向？

陈永平教授：自身免疫性肝炎靶点的开发，主要是集中在诊断和治疗上面。靶点可以作为一个诊断的分子靶标，也可以作为治疗干预的一个靶点。在这两个方面，我们团队（浙江省慢性肝病重症化精准诊治和转化重点实验室）做了一些工作，这几年主要集中在PIGR，还有FGF4在AIH中的作用机制研究及药物改造。

PIGR可以作为诊断的靶点，因为我们检测到PIGR如果升高，可能跟AIH有关系。我们在血液当中检测，甚至在粪便当中检测，AIH患者都明显高于正常人，这个是已经肯定的。PIGR由肠道里的杯状细胞分泌，通过糖基化的修饰，可以影响肠道内抑菌肽的产生。抑菌肽有很多种，产生后引起肠道微生态改变，抑制有害菌，促进益生菌增多，改善了肠-肝轴，使肝脏炎症减少。所以从这个方面来说，PIGR既是诊断的靶点，又是治疗的靶点。

我们另外一个研究是关于FGF4的，FGF4是一个负性响应因子，在肝脏炎症很严重，转氨酶很高的情况下，它反而降低了。但是FGF4确确实实是一个保护的因素，FGF4受体如果敲除以后，或者钙离子通道敲除以后，就不能发挥FGF4治疗AIH的作用。所以FGF4这个靶点更倾向于是药物干预这方面，并不是诊断方面。

所以这是最新的一些研究。当然过去旧的研究很多，像原发性胆汁性胆管炎的抗线粒体抗体，sp100抗体等，但是精准度欠佳，所以我们有责任有义务要向精准方向推进，发现更多新的靶标，来阻断疾病进展或者早期诊断AIH。这个问题现在还是有待于我们大家一起来努力才能攻克，这个是世界性的难题。

肝胆相照平台：多聚免疫球蛋白受体在AIH肠道微生态中起到什么作用？目前研究进展如何？

陈永平教授：多聚能免疫球蛋白受体是我们在2018年，五年前发现的一个靶点。通过多组学蛋白组学检查发现，在AIH患者中，它比正常人高3.8倍，于是我们就对它很感兴趣，为什么会升高这么多？

我们在动物身上、人身上均做了检测，发现都增高，所以查了一下文献，发现这个免疫球蛋白是肠道杯状细胞所分泌的。于是我们关注肠道以及肠道微生态发现，多聚免疫球蛋白受体通过糖基化发挥功能，调控肠道免疫的球蛋白IgA、IgG等等，还可以调控肠道的抗菌肽。肠道抗菌肽增加以后，可以杀死或者减少肠道里的有害细菌，保护肠道益生菌。

所以在这方面，我们做了不少研究，有些好的文章也即将被国内一区期刊接收。总的来说，第一，多聚免疫球蛋白受体可以调控免疫，使Treg细胞明显增加，Th17细胞、巨噬细胞尤其是M1型的减少，是一个保护性因子。第二，多聚免疫球蛋白受体可以作为诊断AIH的一个标志性物质，那做成试剂盒也是可以的。我们做了一些工作，初步看到这是一个很有前景的研究方向。

肝胆相照平台：临床上对AIH患者的治疗目标是什么？有哪些治疗策略？未来的研究方向如何？

陈永平教授：自身免疫性肝炎的治疗是复杂的。因为AIH病理主要是进展性肝细胞的坏死，界面性肝炎，同时有胆管的一些改变，还有淋巴-浆细胞浸润，各种免疫因子出现，所以AIH的治疗，如果单纯从免疫的角度来治疗，用激素治疗可能是不足的。下游胆道的疏通，利胆始终认为是非常重要的。

所以AIH轻症病人，不一定用激素，可以用保肝的，保护肝细胞膜的，降转氨酶的药物，再用些利胆药物进行处理，避免长期使用激素所带来的副作用。

对于AIH重症病人，激素必须要用，我国的专家共识、指南里提到，像硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等很多药物都可以用。这些药物副作用很大，长期使用过程中也有很多难处，需要加强观察，尤其是对肝功能的损害，甚至会诱发肝功能衰竭。所以在这方面的治疗，我觉得应该慢慢来，千万不要心里很着急，用短视的行为，大剂量激素一冲击，结果病人胸腹水出来了。

所以AIH是一个要长期战斗的疾病，通过胆汁的排泄，通过肝细胞的保护，通过对症处理，轻中症的AIH病人可能得到一定好处，也没有太多的副作用；对于重症的AIH病人，可以通过人工肝的手段，清除血液当中的免疫激活的一些物质；还可以通过干细胞移植来调控免疫，起到一个很好的作用。

但是有关干细胞移植这方面的文章很少。我们的体会，从2009年开始做，做到2016年拿到了浙江省科技进步二等奖，当时我们做了100多例，其中自身免疫性肝炎也有十来例，效果还是不错的。

药物的改进，像PIGR如果做成药物，可以补充，可以提高肠道微生态的抵御能力，改善肠-肝轴。所以像这种副作用比较低，治疗效果比较好的方法，随着这些方法的出现，会给AIH病人带来一些希望。

所以将来AIH的治疗，细胞治疗、药物治疗并进，减少不良反应很大药物的使用，使AIH病人更健康地生活，这是我们的愿望。

专家简介

陈永平 教授

• 温州医科大学附属第一医院主任医师，二级教授，博士/博后研究生导师

• 全国劳模、全国卫生系统先进工作者、全国优秀带教老师、省高校学科带头人

• 树兰、温医大联合肝病研究院常务副院长

• 浙江省感染病重点专科负责人、学科带头人

• 温州医科大学附属第一医院肝病诊治中心主任

• 浙江省肝病重点实验室主任、温州医科大学肝病研究所所长

• 中华医学会感染病学8、9、10届分会委员

• 中国中西医结合肝病分会全国委员

• 中华预防医学会微生态学会全国委员

• 中国医院协会抗菌药物管理专业委员会常委

• 中国研究型医院学会肝病分会副主委及病毒性肝炎学组组长

• 浙江省中西医结合学会热带病与寄生虫病分会主委

• 浙江省微生态学会副主委、浙江省医学会肝病分会副主委

• 温州市医学会感染病、肝病主任委员

• 荣获浙江省科技进步一等奖1项、二等奖2项、中国研究型医院科技进步一等奖、中华医学科技三等奖2项、中国中西医结合科技进步三等奖1项等十余项科技奖励

• 发表SCI 200多篇、3项国家重大，3项国家自然面上，主编或副主编著作10余部、主编教科书2部、发明专利10项

本文整理/肝胆相照 审校/陈永平教授 

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