时光荏苒，岁月如梭。二十年来，重症肝病和人工肝治疗领域的研究不断取得新进展，在临床治疗策略、新药研究及人工肝治疗模式的探索方面均取得可喜的成果。在“中华医学会第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会”上，首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授分享了我国重肝及人工肝学科二十年的发展与展望。肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

01
重肝学科的发展背景

在重肝学科二十年发展历史上，有一些难忘的重要事件。1992年，在庄辉院士、王宝恩教授、张定凤教授等人的积极努力下，成立了中华医学会肝病学分会，这奠定了我国肝病学科发展的基石。2004年，在吴阶平医学基金会等协助下，成立了全国疑难及重症肝病攻关协作组（起初称为全国人工肝及血液净化攻关协作组），并在北京召开了第一届年会。2010年，肝病学分会重型肝病及人工肝学组正式获得中华医学会批准。

我国重肝学科的发展主要得益于以下几点：

1）重肝学科领域的专家积极参加其他领域指南与共识的制定，并把学科新知识和新理念带到重肝临床及基础研究中（图1）。

图1 重肝学科领域的专家参加制定的其他指南与共识

 

2）多个核苷（酸）抗病毒药物的上市及规范应用，为我国以HBV为主要原因的急性、亚急性及慢加急性肝衰竭的治疗奠定了坚实基础。

3）前辈专家们的科学精神及宽广的胸怀，使专业学组和协作组不断成立与壮大，肝病学科发展迅速，呈现“百花齐放”的态势，其中庄辉院士在重肝及人工肝学组建设过程发挥过重要作用。

图2 到2022年底，肝病学分会共有9个学组及5个协作组

4）由于重肝学科起步较晚，从建立之初就借鉴其他领域经验，坚持以病人需求为导向，鼓励探索及创新，学科得到较快发展。各阶段主要表现及涉及领域如下。

02

探索与研究阶段

研究探索领域1：我国重型肝炎肝衰竭的命名与分型

对于病毒性肝炎引起的肝衰竭，国内曾命名“重症肝炎”、“重型肝炎”、“重症肝病”，而英美文献上常用“暴发性肝炎”，日本学者称为“剧症肝炎”等名称，命名不统一、不规范；分型及分型的时间界定也不一致。

2000年的《病毒性肝炎防治方案》^[1]中，将重型肝炎分为三种类型。

1）急性重型肝炎：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积>肝实质的2/3，或亚大块性坏死，或桥接坏死、伴存活肝细胞的重度变性。如果坏死>2/3者，多不能存活，反之，肝细胞保留50%以上，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，预后往往较差。

2）亚急性重型肝炎：肝组织新、旧不一的亚大块坏死（广泛的3区坏死）；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积，残留肝细胞增生成团；可见大量小胆管增生和淤胆。

3）慢性重型肝炎：病变特点表现为在慢性肝病（慢性肝炎或肝硬化）的病变背景上出现大块性（全小叶性）或亚大块性新鲜的肝实质坏死。

2006年我国的《肝衰竭诊疗指南》^[2]将肝衰竭分为4类：

1）急性肝衰竭：急性起病，2周以内出现以I度以上肝性脑病为特征的肝衰竭。

2）亚急性肝衰竭：起病较急，15天-26周出现肝衰竭的临床表现。

3）慢加急性（亚急性）肝衰竭：在慢性肝病基础上，出现急性肝功能失代偿。

4）慢性肝衰竭：在肝硬化基础上出现慢性肝功能失代偿。既往重型肝炎的分型体现了我国HBV感染所致肝衰竭发病的临床特点，而新的肝衰竭分类更便于肝脏功能描述。

探索研究领域2：重型肝炎肝衰竭的治疗药物及方法

在重型肝炎治疗药物方面，我国学者也进行了积极探索。单磷酸阿糖腺苷、胸腺素（肽）、大剂量甘利欣、促肝细胞生长素、糖皮质激素、中医中药、促进肝细胞再生药物及干细胞等一系列疗法陆续用于治疗重型肝炎、肝衰竭。

探索研究领域3：通过采用化学或药物、手术、手术结合药物、感染等方式，探索重型肝炎肝衰竭动物模型及发病机制相关研究

通过脂多糖、四氯化碳、刀豆蛋白A、对乙酰氨基酚、D-氨基半乳糖、外科手术、手术+药物、感染等方式构建重型肝炎肝衰竭动物模型，进行免疫与重症肝炎肝衰竭、炎症坏死与重型肝炎肝衰竭、重型肝炎肝衰竭的抗炎肝脏保护、重型肝炎肝衰竭的预警指标及预后、肝再生及标志物、肝衰竭的治疗等相关研究。特别是国内学者较早在大鼠开展了慢加急性肝衰竭模型及免疫特征研究。

探索研究领域4：生物型人工肝治疗重型肝炎肝衰竭

生物人工肝主要由肝细胞、生物反应器以及体外循环装置三部分组成，其原理是通过体外循环装置将肝衰竭患者的血液或血浆引入生物反应器内，与其中包含的肝细胞进行物质交换发挥解毒、合成、分泌及代谢等。首都医科大学附属北京佑安医院和解放军总医院第五医学中心，克服困难，完成了全球首个生物型人工肝（ELAD®System）治疗肝衰竭的临床随机对照试验研究。尽管因为当时我国相关的评审标准滞后未能获批，但为日后生物型人工肝的研究积累了宝贵的经验。

探索研究领域5：干细胞治疗重型肝炎肝衰竭

干细胞是一类具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，近20年以来，干细胞治疗肝病的临床研究越来越多。在干细胞治疗重型肝炎肝衰竭领域，多个团队等也进行了一些前沿的探索。

03
创新与提高阶段

创新与提高领域1：对重型肝炎肝衰竭发病机制的认识进一步得到提高

我国学者针对重型肝炎肝衰竭的发病机制开展了比较深入和系统的研究，提出的“炎症因子”学说、“三重打击”学说、免疫代谢失衡学说、巨噬细胞与炎症坏死、肝细胞来源外泌体与慢加急性肝衰竭患者的肝再生和预后评估等^[3-5]，有助于我们对肝衰竭机制的进一步了解。

创新与提高领域2：肝衰竭诊断及预后评估水平的提高

首都医科大学附属北京佑安医院、天津市第三中心医院等提出了慢加急性肝衰竭新的临床分型，即基于临床转归的动态分型新标准，基于预后、时间发展轴、动态指标的具体量化标准来进行分型，将慢加急性肝衰竭分为五种类型。

A型快速进展型：病情进展快，应紧急或优先肝移植，人工肝治疗效果可能较差或没有人工肝的干预时机。

B型快速恢复型：不需要肝移植，可能需要人工肝治疗或较少次数的人工肝治疗。

C型缓慢进展型：进入肝移植队列，等待或择期肝移植，人工肝治疗次数较多，但效果可能不理想，应争取以延长存活时间，成功过渡到肝移植为目标。

D型缓慢恢复型：加强内科、人工肝、营养支持、促进肝脏再生等综合治疗，避免急于肝移植，避免可能恢复的肝衰竭患者“被肝移植”。人工肝治疗效果好，治疗次数可能较多。

E型缓慢持续型：肝脏恢复时间较长，在控制并发症及患者临床症状好转后，即使肝功能指标未达到恢复标准，在做好宣教后，该型患者可以转社区医院或者居家休养，定期复查随诊。人工肝治疗有可能会加快恢复，但效果有限。

5种分型的分类方法临床使用起来简便、实用，重型肝炎肝衰竭患者的疾病进展风险和不同预后评估等诊断判断水平有了显著提高。

此外，李君教授团队基于中国慢加急性肝衰竭的前瞻性多中心队列，创建了适合乙肝人群的中国诊断标准及预后评分系统（COSSH-ACLF），其预测率显著优于国际同类评分。

创新与提高领域3：重型肝炎肝衰竭整体治疗理念的提出

重症肝病的患者个体差异很大，我们提出了内科综合-人工肝-肝移植-精心护理一体化治疗模式，重视重型肝炎肝衰竭的综合治疗，实施多管齐下诊治，优化了医疗资源配置，显著提高了肝衰竭的治疗成功率，减低了病死率。

创新与提高领域4：非生物型人工肝治疗模式的优化组合和疗效的提高

在非生物型人工肝治疗方面，我们提倡综合考虑肝衰竭患者的疾病状态、各人工肝治疗模式的特点等，优化组合最合适的人工肝治疗模式，联合增效或扬长避短。这使得治疗可以取得更好的效果，同时减少了不良反应和并发症的发生。

创新与提高领域5：高质量研究结果在国际知名期刊的发表及国际影响力的提高

越来越多来自中国的高质量的重肝、肝衰竭研究结果在国际知名期刊发表^[7-9]；越来越多来自中国的研究成果被国际相关指南或共识所引用，成为行业规范和标准；越来越多来自中国的肝病专家学者参与国际指南或专家共识的制订^[10]。

04
规范与推广阶段

在规范和推广方面，我们最主要的工作是与国际接轨，制订肝衰竭相关指南与专家共识，使重型肝炎肝衰竭的命名与分类、内科药物治疗、人工肝诊疗技术等在全国得到较快推广应用。

1.肝衰竭规范化的诊治技术与方法在全国各地基层的推广应用及提高

通过吴阶平医学基金会、北京医药科技发展协会、肝病学分会等学会组织及“肝胆相照”等网络平台，在基层大力推广普及重型肝炎肝衰竭规范化的诊治技术与方法（例如早期积极抗病毒治疗、激素的合理使用、营养风险评估与干预、防治并发症、人工肝血液净化技术等），显著提高了基层重型肝炎肝衰竭的诊治能力与水平。

2.“一市一中心”人工肝示范项目

目前，全国共有222家单位获批“一市一中心”人工肝示范项目。这是我国首个以推广人工肝全面发展、提升肝衰竭整体救治水平为目的的项目，通过技术、资源的互联互通，为临床医生选择更优的治疗方案提供精准帮助，推动中国肝病领域医疗救治进入崭新局面。

05

未来及展望

1. 重型肝炎肝衰竭的发病机制（坏死-再生）

1）探索肠道微生态在重型肝炎肝衰竭的作用；

2）探索肝脏营养状态与再生的关系及相关机制；

3）探索全身及肝脏局部的免疫状态与重型肝炎肝衰竭的关系；

4）探索重型肝炎肝衰竭的代谢组学变化及规律。

2. 重型肝炎肝衰竭的诊断（精准-及时）

1）能够早期精准识别出哪些肝衰竭前期患者会进展至重型肝炎肝衰竭；

2）能够精确判断出重型肝炎肝衰竭患者的不同预后与结局；

3）能够甄别出真正需要进行肝移植的重型肝炎肝衰竭患者。

3. 重型肝炎肝衰竭的治疗（有效-安全）

1）多种肝细胞和干细胞治疗已初步用于临床；

2）不同组合模式的非生物型人工肝进一步提高了重型肝炎肝衰竭的疗效；

3）目前在研的至少三种生物型人工肝有望在不久进入临床试验。

专家简介

段钟平 教授

主任医师，教授，博士研究生导师 首都医科大学附属北京佑安医院首席专家。兼任首都医科大学传染病学系名誉主任，佑安肝病感染病专科医疗联盟执行理事长，首都医科大学科技园肝病转化医学研究所所长，中华医学会肝病学分会前任主任委员，吴阶平医学基金会肝病医学部主任，全国疑难及重症肝病攻关协作组组长，肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台首席科学顾问。长期从事肝病及传染病的临床、科研及教学工作，曾担任首都医科大学附属北京佑安医院副院长15年，享受国务院政府特殊津贴。

 

论文成果：国内外期刊发表学术论文580 余篇，其中SCI 论文176 篇。主编《人工肝脏治疗学》、英文版《传染病学》等著作7 部。近10 年承担国家“135重大专项课题、科技部及北京市科委等重点科研项目13 项，以负责人或主要完成人获得北京市科技进步一等奖1项、二等奖2 项，中华医学科技二等奖1 项，吴阶平医药创新奖、河北省科技进步一等奖、国家科技进步二等奖各1 项。

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