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日期：2023/9/22 来源 : 来自本站 浏览量 : 132
侵袭性真菌病（IFD）是一种由真菌侵入人体并在组织、器官或血液中生长、繁殖，导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。近些年来，随着恶性肿瘤患者数量增多、广谱抗菌药物的长期使用和免疫缺陷人群的增加，IFD的发病率呈逐年上升趋势，且伴随着较高的病死率，已成为全球性的公共卫生问题。
2023年8月3日-6日，第五届西部长安感染肝病高峰论坛暨陕西省医学会第十八届传染与寄生虫病学术会议在西安召开。会上，首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授作“重症肝病患者合并侵袭性真菌病的管理”精彩报告。感染前沿特将精华整理成文，以飨读者。
重症肝病患者合并IFD
亟需更多临床关注
1、肝病患者易感IFD
失代偿期肝硬化、肝衰竭患者免疫防御功能降低，易发生感染。巨噬细胞吞噬功能及白细胞黏附能力下降，血清补体水平及纤维蛋白黏连素水平下降，各种侵袭性操作为病原体的入侵提供了条件，因此肝病患者容易发生感染，容易合并IFD。2、高危险因素
导致重症肝病患者IFD风险增加的因素[1,2]有很多，包括：①机体免疫功能严重受损，病原体清除能力下降；②糖皮质激素、广谱抗菌药物、侵入性操作等的应用；③合并营养不良、慢性阻塞性肺病、糖尿病、肾功能不全接受肾替代治疗等；④肝脏基础疾病，如HBV-DNA载量高等；⑤肠道菌群失调，肠道屏障功能受损，菌群移位；⑥住院时间长、并发症多、易造成机体菌群失衡；⑦患者生存期显著延长，同时临床医师对于真菌感染认识的提高和检测技术的发展提高了真菌感染的检出率和诊断率。3、我国肝硬化患者合并IFD发生率高于全球平均水平
一项系统回顾与Meta分析研究从PubMed、Ovid、Web of Science和EMBASE数据库中检索关于肝硬化患者真菌感染（Fls）数据的文献，最终纳入38篇。研究表明，全球范围综合估算肝硬化患者IFD总体发生率为9.5%，其中住院ACLF患者最高。来自不同国家/地区研究数据差异较大，中国肝硬化患者IFD发生率高达21.6%。
不同感染部位的真菌病原学特征有较大差异[3]。IFD在重症肝病患者中最常见的感染部位是肺，重症肝病IFD最常见的致病真菌有念珠菌属和曲霉属[4]。
在欧洲、亚洲及北美洲非白念珠菌所占念珠菌比例均高于25%，过去10年中非白念珠菌所占分离念珠菌总数的比例增加。
4、IFD显著增加重症肝病患者死亡风险
印度一项单中心、回顾性临床研究表明，IFD显著增加ACLF患者5.227倍的死亡风险（OR=6.227，p=0033），院内死亡率显著高于不合并IFD患者，中位存活时间显著更短。一项大型、多中心肝硬化住院患者队列研究表明，血流和腹膜感染的患者30天病死率最高，分别为64%和57%。5、早期诊断和开始抗真菌治疗对于预防ACLF中IFI导致的死亡至关重要
一项研究使用亚太肝脏研究协会ACLF研究联盟数据库，共纳入1670例ACLF患者，研究表明，IFI增加ACLF死亡率：IFl显著增加30天和90天死亡率（p<0001）。入组前7天内发生IFI的患者死亡率为68.4%，而对照组为47.9%（p=0.002）。总白细胞计数>14.3x103/mL、多器官衰竭、血液透析和既往抗生素治疗是IFI发生的预测因子（p<0.05）。
6、合并真菌感染显著增加多种不良结局风险
一项大型、多中心肝硬化住院患者队列研究表明，与不合并真菌感染的肝硬化患者相比，合并真菌感染患者住院时间更长，急性肾损伤事件及各种器官衰竭发生率、ICU入住率等显著更高。
小结
1. 我国肝脏疾病负担重，其中重症肝病患者罹患IFD风险较高。
2. 全球范围综合估算肝硬化患者IFD总体发生率为9.5%，中国肝硬化患者IFD发生率高达21.6%。
3. 重症肝病合并IFD的病原菌主要为念珠菌和曲霉，以侵犯呼吸系统及泌尿系统为主。
4. 疾病整体预后较差，极易导致多种器官功能衰竭发展为重症或死亡。
早期识别及准确诊断IFD
是疾病管理成败的关键
1、准确识别极高危人群及真菌感染征兆是减少漏诊及误诊的前提
合并下列情况为极高危人群：①合并营养不良、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、免疫缺陷及肾功能不全接受肾替代治疗；②使用糖皮质激素等免疫抑制剂、广谱抗菌药物；③入住ICU；④接受侵入性诊疗操作。当出现下列情况时应高度警惕IFD的可能性：①不明原因发热，尤其是使用广谱抗菌素治疗期间体温控制后复升，或使用广谱抗菌素治疗48~72h无效时；②口腔黏膜出现典型的真菌感染表现伴全身感染症状；③外周血白细胞及中性粒细胞比例升高，使用广谱抗菌素治疗无效；④合并肝硬化腹水患者虽经过积极治疗病情迁延或加重；⑤影像学有典型的IFD表现，如晕征、空气新月征，或快速进展的肺实变及肺浸润性改变而抗菌素治疗无效；⑥临床存在感染表现同时合并血及无菌体液G试验及GM试验阳性且动态升高。需重视IFD的多种独立危险因素，例如糖尿病、AKI、入住ICU及合并细菌感染均是IFD的独立危险因素[5]。2选择合适的检测方法是减少漏诊、误诊的关键
G试验诊断ACLF患者的IFD灵敏度高达97.4%，ACLF合并IFD患者的BDG阳性率及BDG水平显著高于不合并IFD的ACLF患者。
GM试验联合CT检测有助于IFD的准确诊断，与单纯GM试验相比，GM试验联合CT诊断侵袭性肺曲霉病的灵敏度、特异度、准确度及受试者工作曲线下面积明显提高，诊断性能更佳。小结
1. 重症肝病患者的IFD临床表现多不典型，缺乏特异性，易被肝脏本身疾病掩盖，导致漏诊和误诊。
2. 早期识别极高危人群、警惕IFD的各种临床征兆，同时选择恰当的真菌微生物学诊断方法可一定程度降低漏诊和误诊。
3. 所有重症肝病患者均为IFD高危人群。
4. G试验、GM试验联合CT、NGS等对早期、准确诊断IFD具有一定价值。
合理使用抗真菌药物
是改善患者预后的重要保障
1、疗效及安全性是选择抗真菌药物的重要考量因素
重症肝病患者抗真菌治疗药物选择既要考虑真菌菌种、感染部位、严重程度，也要兼顾肝脏等重要脏器功能状态。抗真菌疗效对肝衰竭合并IFD患者预后的预测能力最大，积极支持治疗的同时，加强抗真菌治疗是降低患者病死率的关键。
2、棘白菌素、唑类、多烯类均是治疗侵袭性念珠菌病和曲霉病推荐用药
美国感染病协会（IDSA）2016年《侵袭性念珠菌病管理实践指南更新》[6]提到：棘白菌素（包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）是念珠菌血症及腹腔内念珠菌病起始治疗的一线治疗药物；氟康唑可作为非重症且确认敏感情况下的替代方案；两性霉素B（AmB）脂质制剂是其他药物不耐受或不可及或耐药情况下的替代方案。
3、正确处理药物性肝损伤是抗真菌治疗安全进行的保障
小结
1. 重症肝病合并IFD患者发生率高，临床结局较差，亟需更多的临床关注。
2. 应早期识别高危患者，对IFD高危人群进行重点监测，同时选择恰当的微生物学检测方法。
3. 避免加重肝脏负担，选择肝脏安全性高、药物间相互作用少的药物十分必要。
专家简介
陈煜 教授
首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科主任（疑难肝病与人工肝中心主任），主任医师，教授，博士生导师
中华医学会肝病学分会副秘书长、委员、终末期肝病学组副组长
北京医学会肝病学分会常委、肝衰竭及人工肝学组副组长
全国疑难及重症肝病攻关协作组副组长
佑安肝病感染病专科医疗联盟肝衰竭及人工肝专委会主任委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组副组长
中国重症血液净化协作组副主任委员、人工肝学组组长
中国医学救援协会生命支持技术分会副会长
中国医药教育协会肝病专业委员会常委
中国医师协会急救复苏专业委员会委员
北京医院协会医疗管理科学专业委员会委员
发表论文500余篇，累计发表SCI论文150余篇。出版专著20余部，获得科研奖项10余项，获得发明专利7项。
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